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Fu promosso dall'Accademia Ninja come primo della classe all'età di 7 anni, a 8 anni padroneggiava già l'abilità innata del clan Uchiha, lo Sharingan, divenne Chunin a soli 10 anni è entrato a far parte della Squadra Speciale ANBU e Jonin a 13 anni. Per questi suoi straordinari risultati fu considerato fin da subito un genio. Suo fratello minore Sasuke aveva una grande stima verso di lui anche se lo vedeva come un rivale da superare, anche perché loro padre dedicava sempre molte più attenzioni ad Itachi che a lui. I rapporti fra Itachi e suo padre peggiorarono notevolmente dopo una sua assenza ad una riunione del clan; gli unici a mancare alla riunione furono infatti Itachi ed il suo migliore amico Shisui Uchiha, suicidatosi, almeno in apparenza, proprio durante la riunione. Itachi venne sospettato di averlo ucciso e di averne simulato il suicidio, ma questi rigettò le accuse. Due giorni dopo, mentre Sasuke era assente, Itachi uccise tutti i membri del clan, inclusi suo padre e sua madre. Al ritorno del bambino dagli allenamenti, questi lo trovò in una stanza con ai piedi i corpi senza vita dei genitori. Quando Sasuke gli chiese perché l'avesse fatto, Itachi rispose: "Per testare le mie capacità". Pensando di rischiare la vita, Sasuke fuggì all'esterno, ma Itachi lo raggiunse in un istante, dicendogli che non valeva la pena ucciderlo. Rivelò al fratello di aver effettivamente ucciso Shisui, allo scopo di ottenere lo Sharingan Ipnotico; tale occhio infatti si sviluppa soltanto se si uccide il proprio amico più caro. Inoltre disse a Sasuke: "Mi devi odiare! Devi sopravvivere come un miserabile, continuare a scappare, aggrapparti alla vita. E un giorno presentati davanti a me, con i miei stessi occhi." Da quel giorno, Sasuke si considera un vendicatore, ed è disposto a qualsiasi sacrificio pur di uccidere il fratello.[3].
Viene in seguito rivelato che la strage del clan Uchiha da parte di Itachi, sarebbe stata una missione affidatagli dagli stessi capi supremi del Villaggio della Foglia. Itachi sarebbe stata una spia posta dalle alte autorità di Konoha nel clan Uchiha, sospettato di essere responsabile dell'attacco della Volpe a Nove Code 9 anni prima, per tenere sotto controllo il clan. Successivamente si scoprì che gli Uchiha avevano intenzione di compiere un colpo di stato. La mente dietro questo piano era Fugaku Uchiha, padre di Itachi e Sasuke, che usò Itachi come spia negli ANBU. In realtà, Itachi era una doppia spia e informava le alte cariche di Konoha di quanto accadeva nel clan. Quindi la strage compiuta da Itachi non era altro che una missione datagli dai capi di Konoha (anche se il Terzo Hokage era contrario) e amando Itachi la pace, per evitare una guerra civile, si vide costretto ad agire quella notte. Aiutato da Madara Uchiha, completò la missione in modo veloce ed efficace, fallendo soltanto in un obiettivo: quello di uccidere il suo fratellino Sasuke. Proprio per questo motivo, Itachi, aveva pianificato col Terzo Hokage di proteggere Sasuke da Danzo, e di far tenere nascosta al fratello la verità sul suo conto, spingendolo così ad odiarlo al solo scopo di farlo divenire forte come e più di lui. Fuggito dal Villaggio della Foglia, essendo un ninja ricercato, si unì all'Organizzazione Alba, per poter proteggere il Villaggio dal suo interno. Venne messo in coppia con Kisame Hoshigaki, uno dei Sette Spadaccini della Nebbia. Dopo la morte del Terzo Hokage, colui che si era preso l'impegno di proteggere Sasuke, ad opera di Orochimaru, ritornò al Villaggio con Kisame per verificare che i consiglieri e Danzo non avessero intenzione di uccidere il suo fratellino
Orochimaru aveva pensato di utilizzare il corpo di Itachi come contenitore per la sua Tecnica dell'Immortalità, per poter ottenere lo Sharingan; ma Itachi, grazie al potere dello Sharingan Ipnotico prese alla sprovvista il Sannin, riuscendo a respingere il suo attacco, mozzandogli un braccio. Orochimaru decise quindi di lasciare Alba, per rivolgere le sue attenzioni verso Sasuke. Nella seconda parte del manga, Itachi, attraverso la Tecnica Mutaforma del capo dell'Alba (Pain), fronteggia Kakashi, Naruto, Sakura e Chiyo con lo scopo di rallentarli e permettere la completa estrazione, dal corpo di Gaara, del demone Shukaku. Sebbene Itachi utilizzi solo il 30% del proprio chakra, questo è ugualmente capace di utilizzare gran parte delle proprie tecniche, escluso lo Sharingan Ipnotico. Una sua copia verrà sconfitta da Naruto grazie alla sua nuova tecnica perfezionata durante l'allenamento con Jiraiya, ovvero la versione potenziata del Rasengan: l'Oodama Rasengan.
Viene in seguito rivelato che la strage del clan Uchiha da parte di Itachi, sarebbe stata una missione affidatagli dagli stessi capi supremi del Villaggio della Foglia. Itachi sarebbe stata una spia posta dalle alte autorità di Konoha nel clan Uchiha, sospettato di essere responsabile dell'attacco della Volpe a Nove Code 9 anni prima, per tenere sotto controllo il clan. Successivamente si scoprì che gli Uchiha avevano intenzione di compiere un colpo di stato. La mente dietro questo piano era Fugaku Uchiha, padre di Itachi e Sasuke, che usò Itachi come spia negli ANBU. In realtà, Itachi era una doppia spia e informava le alte cariche di Konoha di quanto accadeva nel clan. Quindi la strage compiuta da Itachi non era altro che una missione datagli dai capi di Konoha (anche se il Terzo Hokage era contrario) e amando Itachi la pace, per evitare una guerra civile, si vide costretto ad agire quella notte. Aiutato da Madara Uchiha, completò la missione in modo veloce ed efficace, fallendo soltanto in un obiettivo: quello di uccidere il suo fratellino Sasuke. Proprio per questo motivo, Itachi, aveva pianificato col Terzo Hokage di proteggere Sasuke da Danzo, e di far tenere nascosta al fratello la verità sul suo conto, spingendolo così ad odiarlo al solo scopo di farlo divenire forte come e più di lui. Fuggito dal Villaggio della Foglia, essendo un ninja ricercato, si unì all'Organizzazione Alba, per poter proteggere il Villaggio dal suo interno. Venne messo in coppia con Kisame Hoshigaki, uno dei Sette Spadaccini della Nebbia. Dopo la morte del Terzo Hokage, colui che si era preso l'impegno di proteggere Sasuke, ad opera di Orochimaru, ritornò al Villaggio con Kisame per verificare che i consiglieri e Danzo non avessero intenzione di uccidere il suo fratellino
Orochimaru aveva pensato di utilizzare il corpo di Itachi come contenitore per la sua Tecnica dell'Immortalità, per poter ottenere lo Sharingan; ma Itachi, grazie al potere dello Sharingan Ipnotico prese alla sprovvista il Sannin, riuscendo a respingere il suo attacco, mozzandogli un braccio. Orochimaru decise quindi di lasciare Alba, per rivolgere le sue attenzioni verso Sasuke. Nella seconda parte del manga, Itachi, attraverso la Tecnica Mutaforma del capo dell'Alba (Pain), fronteggia Kakashi, Naruto, Sakura e Chiyo con lo scopo di rallentarli e permettere la completa estrazione, dal corpo di Gaara, del demone Shukaku. Sebbene Itachi utilizzi solo il 30% del proprio chakra, questo è ugualmente capace di utilizzare gran parte delle proprie tecniche, escluso lo Sharingan Ipnotico. Una sua copia verrà sconfitta da Naruto grazie alla sua nuova tecnica perfezionata durante l'allenamento con Jiraiya, ovvero la versione potenziata del Rasengan: l'Oodama Rasengan.
